Химики создали основу для получения кластера новых лекарственных препаратов

11:00, 11 декабря 2020

Ученые синтезировали биологически активные соединения на основе гетероцикла ряда пиразола

По словам Янины Бургарт, новые препараты будут бороться с бактериями и грибками, резистентными к существующим лекарствам. Фото из личного архива Янины Бургарт.

Группа ученых из Института органического синтеза Уральского отделения РАН и Уральского федерального университета синтезировала биологически активные соединения на основе гетероцикла ряда пиразола, перспективные для создания целого кластера новых лекарственных препаратов разнонаправленного действия. Это стало возможным благодаря сотрудничеству знаменитой Уральской школы химиков-синтетиков во главе с академиками РАН Валерием Чарушиным и Олегом Чупахиным и другими научно-исследовательскими центрами региона. Статья о содержании и результатах работ опубликована в European Journal of Medicinal Chemistry.

Гетероцикл пиразол (C3H4N2) служит проверенной основой для создания лекарственных средств. Достаточно назвать таких известных представителей этого класса гетероциклических соединений, как анальгин, бутадион, целебрекс, обладающих выраженными противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим свойствами и активно применяющихся в клинической практике.

«Согласно расчетным данным биодоступность и метаболизм синтезированных нами пиразольных структур должны быть достаточными для последующей разработки на их основе противотуберкулезных, антибактериальных, противогрибковых, антиоксидантных, противоопухолевых и обезболивающих препаратов. Фармакологический „профиль“ базовых структур определялся тем, какие группы вводились в гетероциклический „остов“ пиразола. Например, введение аминогруппы в молекулу придавало ей ярко выраженную анальгетическую активность и перспективные противоопухолевые свойства», — поясняет руководитель исследовательской группы, ведущий научный сотрудник Лаборатории фторорганических соединений ИОС УрО РАН и научной лаборатории медицинской химии и перспективных органических материалов УрФУ Янина Бургарт.

Особенность полученных соединений в том, что они содержат атомы фтора, самого электроотрицательного элемента в природе. Поэтому введение фтора в структуру органических соединений, в том числе пиразольного ряда, не только существенно влияет на химико-физические свойства соединений, но и изменяет спектр их биологического действия.

«К примеру, увеличивается их метаболическая стабильность и липофильность, что приводит к повышению биодоступности фторированных молекул, то есть позволяет фторсодержащим соединениям легче проникать через биологические мембраны. Следовательно, вещество способно более эффективно взаимодействовать с биологическими мишенями, в результате требуется меньшая доза лекарственного препарата, и его токсическое воздействие на организм снижается», — рассказывает Янина Валерьевна.

Проведенные исследования — труд большого авторского коллектива из представителей различных научно-исследовательских организаций России. Так, квантово-химические расчеты выполнены учеными из Уфимского Института химии РАН, антирадикальные свойства синтезированных соединений изучались в Институте физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка Московской области). Противоопухолевое действие веществ тестировала in vitro группа биологов УрФУ во главе с директором департамента биологии и фундаментальной медицины Марией Улитко. В Пермском национальном исследовательском политехническом университете проводили эксперименты in vivo по определению анальгетической активности соединений.

«Для этого на подопытных животных, крысах и мышах, применяли тест под названием „горячая пластина“. Суть этого эксперимента заключается в оценке временного промежутка, в течение которого подопытное животное, например, мышонок, не чувствует боль от горячей пластины, на которую его помещают. То есть введение нашего соединения, обладающего анальгетическим эффектом, должно существенно увеличить время спокойного пребывания мышонка на горячей поверхности, пока он не почувствует боль и начнет одергивать лапки и подпрыгивать», — описывает Янина Бургарт.

Кроме того, in vitro была испытана противотуберкулезная, антибактериальная и противогрибковая активность полученных соединений. Следующий большой этап работ — так модифицировать их, чтобы, перейдя от множественной к конкретной биологической активности, они эффективно взаимодействовали с определенными биомишенями.

«Если говорить о бактериях и грибках, то они, как и вирусы, постоянно мутируют, их „привыкание“ и сопротивляемость существующим антибиотикам и антимикотикам возрастает. Поэтому требуются все новые антибактериальные и противогрибковые средства, резистентность по отношению к которым у микроорганизмов не выработалась», — объясняет задачу Янина Бургарт.

Добавим, что исследования ведутся на средства гранта Российского научного фонда (проект № 16-13-10255 «Разработка новых противовоспалительных средств на основе фторсодержащих (гет)арилпроизводных», руководитель — Виктор Салоутин, член-корреспондент РАН, заместитель директора ИОС РАН, ведущий научный сотрудник Научной лаборатории медицинской химии и перспективных органических материалов УрФУ).